無論是人類還是細(xì)菌，生命過程中都會(huì)面臨病毒的威脅。你知道嗎？細(xì)菌雖然比人類簡(jiǎn)單，卻也有自己的“免疫系統(tǒng)”用來保護(hù)自己免受感染。北京時(shí)間12月13日，中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院藥理系、重慶中國(guó)藥科大學(xué)創(chuàng)新研究院、多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室肖易倍教授，藥理系陳美容副教授，生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院陸美玲副教授為共同通訊作者合作在Science雜志上以“First Release”形式在線發(fā)表了題為Antiviralsignaling of a type III CRISPR-associated deaminase的研究論文。藥學(xué)院博士研究生李鈺濤、博士后李兆星、碩士研究生閆樸睿、孔健平，以及生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院碩士研究生華晨揚(yáng)為該論文的共同第一作者?？茖W(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了名為CRISPR-CAAD的系統(tǒng)，通過“耗光”細(xì)菌內(nèi)部的能量分子ATP來阻止噬菌體擴(kuò)散，揭示了細(xì)菌免疫系統(tǒng)與能量代謝之間的獨(dú)特聯(lián)系，為細(xì)菌抵抗噬菌體感染的防治提供了新的思路。

　　神奇的“基因剪刀”CRISPR-Cas：已廣泛應(yīng)用于基因工程領(lǐng)域

　　細(xì)菌雖然比人類簡(jiǎn)單，卻也有自己的“免疫系統(tǒng)”用來保護(hù)自己免受噬菌體感染。這些細(xì)菌免疫系統(tǒng)非常多樣化且復(fù)雜，它們的工作原理至今仍在被科學(xué)家探索。研究細(xì)菌的這些“免疫系統(tǒng)”不僅有助于揭開生命活動(dòng)的奧秘，還直接推動(dòng)了科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，比如以CRISPR-Cas9為代表的基因編輯技術(shù)就是從細(xì)菌免疫系統(tǒng)中得到的靈感。

　　基于CRISPR-Cas系統(tǒng)的新型基因編輯技術(shù)被稱為“基因剪刀”，已被廣泛應(yīng)用于基因工程領(lǐng)域。CRISPR-Cas系統(tǒng)是一種存在于細(xì)菌和古細(xì)菌中的天然免疫機(jī)制。它會(huì)像“偵察兵”一樣用RNA檢測(cè)外來入侵者（比如噬菌體的DNA或RNA），并發(fā)動(dòng)攻擊以保護(hù)自己。CRISPR技術(shù)已經(jīng)被人類利用來進(jìn)行基因編輯，在醫(yī)療、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域帶來了革命性的突破。人類依靠免疫系統(tǒng)會(huì)識(shí)別并清除病毒。比如cGAS蛋白通過“捕捉”病毒DNA來激活下游免疫反應(yīng)，而ADAR1蛋白會(huì)“修改”病毒RNA，干擾其功能。

　　在所有已知的CRISPR-Cas系統(tǒng)中，III型是最復(fù)雜的一種。與其他CRISPR系統(tǒng)通過直接切割噬菌體核酸來消除威脅不同，III型系統(tǒng)使用一種“間接攻擊”方式：先識(shí)別噬菌體的核酸，然后產(chǎn)生一種叫做“信使分子”的物質(zhì)，這些分子可以進(jìn)一步激活其他防御反應(yīng)。這種復(fù)雜性為科學(xué)研究和技術(shù)應(yīng)用提供了巨大潛力。

　　升級(jí)版“秘密武器”CRISPR-CAAD：課題組發(fā)現(xiàn)細(xì)菌通過能量代謝抵抗噬菌體的新機(jī)制

　　如何發(fā)現(xiàn)CRISPR-CAAD？

　　研究團(tuán)隊(duì)通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，某些III型CRISPR-Cas系統(tǒng)缺少傳統(tǒng)的核酸切割功能，但卻攜帶一種脫氨酶（CAAD）和一種核苷酸水解酶（Nudix）。這種獨(dú)特的組合讓科學(xué)家推測(cè)，這類系統(tǒng)的免疫機(jī)制可能與能量代謝密切相關(guān)。

　　2. ATP的消耗機(jī)制

　　進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)CRISPR-CAAD系統(tǒng)檢測(cè)到噬菌體入侵時(shí)，會(huì)合成幾種特殊的信使分子（cA3、cA4和cA6）。其中cA4和cA6能激活CAAD蛋白，使其將細(xì)菌內(nèi)部的ATP（一種提供能量的分子）轉(zhuǎn)化為ITP。這種轉(zhuǎn)化會(huì)迅速耗盡細(xì)菌的能量，阻止噬菌體的復(fù)制和擴(kuò)散，同時(shí)抑制感染細(xì)菌的生長(zhǎng)，從而達(dá)到“以犧牲少數(shù)個(gè)體保護(hù)整體”的效果。

　　3. 恢復(fù)機(jī)制：防止“反噬”

　　然而，積累的ITP對(duì)細(xì)菌自身也有毒性，可能導(dǎo)致蛋白合成出錯(cuò)。為了避免長(zhǎng)期影響，當(dāng)噬菌體被清除后，細(xì)菌利用Nudix酶將有害的ITP分解成無害的IMP，從而恢復(fù)正常生長(zhǎng)。這種“解毒”機(jī)制確保了細(xì)菌群體的生存和健康。

　　4. 精準(zhǔn)調(diào)控的機(jī)制

　　為了更深入地揭示CRISPR-CAAD系統(tǒng)的工作原理，研究團(tuán)隊(duì)利用冷凍電鏡技術(shù)捕捉到CAAD蛋白在激活前后的三維結(jié)構(gòu)。這些高分辨率圖像顯示，信使分子cA4和cA6在激活CAAD蛋白時(shí)存在一種“協(xié)同效應(yīng)”，即它們共同作用提高了系統(tǒng)的靈敏度和效率。這種精準(zhǔn)而高效的設(shè)計(jì)反映了細(xì)菌在與噬菌體“戰(zhàn)爭(zhēng)”中進(jìn)化出的精妙策略，為我們理解III型CRISPR系統(tǒng)的多樣性提供了新視角。

　　結(jié)語我校研究團(tuán)隊(duì)對(duì)CRISPR-CAAD系統(tǒng)的研究為細(xì)菌免疫系統(tǒng)的多樣性和復(fù)雜性提供了新的視角。通過深入解析這種機(jī)制，不僅有助于推動(dòng)基因編輯和生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，還可能為解決人類面臨的重大健康問題提供重要啟發(fā)。

　　細(xì)菌雖小，卻在與噬菌體的較量中展現(xiàn)了驚人的“智慧”。這些微生物的進(jìn)化奧秘，正在逐步為我們揭示出生命科學(xué)的更多可能性。近三年，該團(tuán)隊(duì)成員聚焦核酸免疫與調(diào)控，以通訊作者（含共通）在Science，Nature Chemical Biology，Cell Research，Nature Communications，PNAS，NAR，Cell

　　Reports，APSB和JMC等學(xué)科頂尖及以上期刊發(fā)表研究論文近30篇,申報(bào)專利50余項(xiàng)。團(tuán)隊(duì)積極投身有組織科研體系，通過與生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院陳依軍教授、藥學(xué)院藥物化學(xué)系楊鵬教授、藥物分析系紀(jì)順利副教授、中藥學(xué)院趙玉成教授、湖南中醫(yī)藥大學(xué)李順祥教授、新加坡國(guó)立大學(xué)胡純一教授、南京財(cái)經(jīng)大學(xué)李光磊博士聯(lián)合攻關(guān)，最終得以順利完成本研究。生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院碩士研究生吳宛倩和崔鈺瑢，湖南中醫(yī)藥大學(xué)博士研究生段彥亦參與了本課題研究。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究群體項(xiàng)目（82321005）、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2023YFC3402300）等項(xiàng)目的支持。上海交通大學(xué)分析測(cè)試中心和南方科技大學(xué)冷凍電鏡平臺(tái)為數(shù)據(jù)采集提供了保障。

　　近年來，我校積極推進(jìn)自由探索與有組織科研有機(jī)融合。聚焦“健康中國(guó)”建設(shè)過程中的重大科研任務(wù)，加強(qiáng)創(chuàng)新人才隊(duì)伍建設(shè)，跨學(xué)科、跨領(lǐng)域組建攻關(guān)團(tuán)隊(duì)，共同解決全球性的科學(xué)難題。

　　全文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr0393