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復(fù)旦團(tuán)隊破解人類卵子“密碼”

全球不孕不育率持續(xù)上升

如今已接近15%-20%

成為僅次于癌癥、心腦血管疾病的

人類第三大健康問題

從細(xì)胞生物學(xué)與遺傳學(xué)角度出發(fā)

復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院

王磊、桑慶、武田宇團(tuán)隊

研究成果揭示了

人類卵母細(xì)胞紡錘體雙極化機(jī)制

為生殖障礙疾病的研究與治療

提供了重要的解釋視角與理論支持

成果以“Mechanisms of minor pole-mediated spindle bipolarization in human oocytes”為題

發(fā)表在最新一期的《科學(xué)》雜志(Science)

  破解人卵母細(xì)胞成熟障礙之謎

  初步發(fā)現(xiàn)人卵紡錘體具有獨特性

  據(jù)估計,全球有6000-8000萬對夫婦面臨不孕之苦,有數(shù)百萬人進(jìn)行試管嬰兒治療,但臨床中時常遇到卵子、授精及胚胎發(fā)育異常的情況,然而人們對這些異常背后的原因及機(jī)制所知甚少。

  面對這一現(xiàn)狀,復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院教授王磊十多年前提出研究假設(shè):遺傳因素可能是導(dǎo)致人卵成熟與發(fā)育異常的重要原因之一。

  通過深入攻關(guān),2016年,王磊/桑慶團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)人類卵子成熟障礙的第一個致病基因——靈長類特異β-微管蛋白TUBB8,從而明確了此疾病為人類新遺傳病。該基因可解釋約30%卵母細(xì)胞成熟障礙患者,如今已廣泛應(yīng)用于臨床檢測。繼TUBB8之后,團(tuán)隊又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)24個人類卵子成熟障礙的致病基因并明確了機(jī)制。由于一系列研究,團(tuán)隊受science邀請撰寫綜述。

  紡錘體的存在及其正常與否,直接決定了卵子是否能夠正常成熟與受精。作為人卵紡錘體的主要組成部分,靈長類特異基因TUBB8的發(fā)現(xiàn),標(biāo)志著人類卵子成熟障礙機(jī)制研究邁出了第一步,同時也表明人卵紡錘體成分具有獨特性。

  那么,更為深層的核心問題在于:人卵如何從零開始組裝成一個紡錘體?紡錘體是如何發(fā)展成為雙極紡錘體的?為厘清生理機(jī)制,王磊/桑慶/武田宇團(tuán)隊持續(xù)深耕,將研究聚焦至人卵紡錘體組裝的早期階段,即微管聚合機(jī)制研究。

  2022年,團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)人卵中存在一種獨特的微管組織中心,將其命名為huoMTOC,進(jìn)一步揭示人卵紡錘體的獨特之處,打破了此前學(xué)界普遍認(rèn)為人卵中沒有微管組織中心結(jié)構(gòu)的觀點。

  這一發(fā)現(xiàn)也破解了紡錘體組裝的第一個環(huán)節(jié),即微管聚合啟動——人卵母細(xì)胞中的微管如何由原本散布的狀態(tài)變?yōu)榫酆蠣顟B(tài)。

  首次描述人卵紡錘體組裝過程

  進(jìn)一步揭示出獨特機(jī)制

  紡錘體微管聚合啟動之后,最終雙極狀紡錘體如何形成?這是紡錘體組裝過程的第二個重要環(huán)節(jié),其中涉及紡錘體雙極化過程中有哪些關(guān)鍵分子參與、雙極化異常又將如何導(dǎo)致生殖障礙發(fā)生等關(guān)鍵問題。

  王磊/桑慶/武田宇團(tuán)隊圍繞第二環(huán)節(jié)持續(xù)突破,其最新研究成果不僅首次描述了人卵雙極紡錘體形成的完整過程,還明確了3個關(guān)鍵蛋白質(zhì)在紡錘體雙極化中的作用。

  研究顯示,人卵紡錘體微管聚合啟動后會經(jīng)歷一段較長時間的 “多極紡錘體”(Multipolar spindle)階段,而后才形成雙極狀紡錘體,同時發(fā)現(xiàn)了調(diào)控紡錘體雙極化的關(guān)鍵蛋白,并在臨床多個卵子和胚胎發(fā)育異?;颊咧校b定到編碼這些關(guān)鍵蛋白的基因存在突變,從而揭示了人卵紡錘體雙極化的獨特生理病理機(jī)制。

  團(tuán)隊通過免疫熒光和活細(xì)胞時間序列成像技術(shù),首次對減數(shù)分裂開始后紡錘體的組裝過程進(jìn)行了高清晰度的實時觀察。結(jié)果顯示,人卵母細(xì)胞核膜破裂之后,染色體動粒會相聚成簇。隨后,新生微管負(fù)端在動粒附近聚合并初步形成紡錘體的極,將其命名為“小極(Minor pole)”。

  在第一次減數(shù)分裂前中期,多個“小極”組裝形成典型的“多極紡錘體”,多極紡錘體狀態(tài)持續(xù)長達(dá)7-9個小時。在此期間,小極的數(shù)目逐漸增多并聚集,直到第一次減數(shù)分裂中期形成兩個“大極(Major pole)”,最終完成紡錘體雙極化過程-多極紡錘體轉(zhuǎn)變?yōu)殡p極紡錘體?!耙陨线^程與有絲分裂及其他哺乳動物卵母細(xì)胞的紡錘體雙極化過程截然不同,進(jìn)一步展現(xiàn)出人卵紡錘體組裝的獨特機(jī)制?!蓖趵趶?qiáng)調(diào)。

  研究人員通過篩選發(fā)現(xiàn)了3種蛋白(HAUS6,KIF11和KIF18A)的缺失會導(dǎo)致人卵紡錘體雙極化失敗:HAUS6通過促進(jìn)微管的擴(kuò)增為紡錘體雙極化提供物質(zhì)基礎(chǔ);KIF11通過調(diào)控微管間的交聯(lián)和相對滑動實現(xiàn)紡錘體的雙向延伸;KIF18A通過抑制微管的過度生長維持紡錘體的穩(wěn)定性。這3種蛋白相互配合,在人卵紡錘體雙極化建立過程中發(fā)揮了重要作用。

  在卵子和胚胎發(fā)育異?;颊咧羞M(jìn)行的突變篩查顯示,11位患者分別攜帶以上3種蛋白的致病突變,這些突變位點會引起不同程度的紡錘體雙極化異常,從而導(dǎo)致卵母細(xì)胞成熟障礙、受精失敗及早期胚胎發(fā)育停滯。

  基礎(chǔ)研究與臨床診療密切結(jié)合

  有望提供精準(zhǔn)診療方案

  這項成果不僅揭示了人卵紡錘體組裝的獨特機(jī)制,也為臨床生殖障礙疾病的診療提供了理論依據(jù)。

  “臨床治療離不開基礎(chǔ)研究的支撐?!痹谕趵诳磥?,只有了解清楚疾病發(fā)生的機(jī)制,才能針對這些機(jī)制和分子設(shè)計出有效的治療策略,也正因此,研究的全過程與臨床緊密結(jié)合。目前,團(tuán)隊正積極探索可以逆轉(zhuǎn)由基因突變引起的紡錘體雙極化異常的治療策略。

  “我們對人卵紡錘體組裝的理解還處于初級階段,許多細(xì)節(jié)仍有待探索。比如紡錘體組裝完成后,紡錘體如何移動,如何排出第一極體等問題,都尚不明確。”王磊說。

  長遠(yuǎn)來看,團(tuán)隊希望全面揭示人類生殖過程中的獨特生理與病理機(jī)制,特別是卵子受精和胚胎發(fā)育方面?!叭祟愒谶@些方面與小鼠以及其他哺乳動物存在顯著差異,而這些差異現(xiàn)在看來,只是冰山一角?!蓖趵诒硎荆駷橹?,團(tuán)隊通過一系列研究已揭示人類多項獨特生理機(jī)制,隨著研究不斷深入,人類卵子發(fā)育獨特性的全貌有望被進(jìn)一步揭開。

  從臨床到基礎(chǔ)再回到臨床,通過解決基礎(chǔ)科學(xué)問題最終使廣大疾病患者受益,是團(tuán)隊共同的心愿?!斑@是一個長期目標(biāo),但每一步進(jìn)展都為未來疾病的治療帶來希望?!?/p>

  復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院王磊、桑慶,上海交通大學(xué)附屬國際和平婦幼保健院李文為通訊作者。復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院武田宇、羅宇茜,上海交通大學(xué)附屬國際和平婦幼保健院章美玲,上海市生物醫(yī)藥技術(shù)研究院陳標(biāo)榜為本文的共同第一作者。此外,上海集愛遺傳與不育診療中心孫曉溪、上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院生殖中心匡延平、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院金莉萍、河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院郝桂敏、西北婦女兒童醫(yī)院師娟子、廣西壯族自治區(qū)生殖醫(yī)院牛向麗也參與了該項研究。

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