北京時間2024年3月12日，Nature（《自然》）以加速預(yù)覽形式在線發(fā)表了武漢大學(xué)藥學(xué)院、泰康生命醫(yī)學(xué)中心、武漢大學(xué)中南醫(yī)院心血管病醫(yī)院王隆飛教授團(tuán)隊(duì)關(guān)于Gabija免疫系統(tǒng)防御機(jī)制的最新研究論文，題為Structures and activation mechanism of the Gabija anti-phage system。王隆飛教授和華中科技大學(xué)生命學(xué)院朱斌教授為該論文的共同通訊作者，武漢大學(xué)藥學(xué)院博士生李靜、華中科技大學(xué)生命學(xué)院博士后成銳、武漢大學(xué)藥學(xué)院副研究員王之明為共同第一作者。武漢大學(xué)為文章第一完成單位。

　　Gabija系統(tǒng)是自然界已知豐度第三，僅次于限制修飾系統(tǒng)和CRISPR系統(tǒng)的原核生物免疫系統(tǒng)，僅由GajA和GajB兩個基因組成卻可以高效免疫各類烈性噬菌體的侵染，是自然界最廣譜高效且精簡的免疫系統(tǒng)之一。GajA蛋白是一種序列特異性的核酸內(nèi)切酶，且活性可以被ATP抑制，GajB蛋白是一種解旋酶類似物，可以水解ATP提供能量。近期已有兩篇Nature研究論文報(bào)道了噬菌體逃逸Gabija系統(tǒng)防御的結(jié)構(gòu)與機(jī)制，Gabija免疫機(jī)制受到高度關(guān)注，但其抵抗噬菌體侵染的分子機(jī)制尚未闡釋清楚。

　　該研究采用單顆粒冷凍電鏡和生物化學(xué)等技術(shù)手段，首次捕捉到了GajA核酸酶與DNA結(jié)合的激活狀態(tài)和與ATP結(jié)合的抑制狀態(tài)，從分子層面完整的闡釋了Gabija系統(tǒng)的工作機(jī)制。Gabija系統(tǒng)在細(xì)胞正常生理狀態(tài)下被ATP抑制，在細(xì)菌受到噬菌體侵染后，由于噬菌體的快速復(fù)制消耗大量ATP，使得GajA不再受到ATP抑制。GajA四聚體兩端的Toprim結(jié)構(gòu)域向兩邊打開以方便DNA的結(jié)合，DNA在切割位點(diǎn)附近發(fā)生彎曲，以便于GajA的切割。帶切口的DNA又可以激活GajB的ATP水解活性，兩種酶活性巧妙配合最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡和噬菌體感染的流產(chǎn)。因此，Gabija系統(tǒng)可能是以代謝物的耗竭作為危險信號，是一種獨(dú)特的原核生物免疫系統(tǒng)。該研究加深了人們對自然免疫系統(tǒng)的理解，為探索代謝物作為免疫防御的潛在危險信號提供了新的研究方向。

　　據(jù)悉，該研究得到了武漢大學(xué)科研公共服務(wù)條件平臺冷凍電鏡機(jī)組的大力支持，冷凍電鏡機(jī)組特聘高級工程師李丹陽和實(shí)驗(yàn)員李香凝在數(shù)據(jù)收集工作中提供了重要協(xié)助。該研究受到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、武漢大學(xué)啟動經(jīng)費(fèi)、武漢大學(xué)泰康生命醫(yī)學(xué)中心科研經(jīng)費(fèi)和武漢大學(xué)大型儀器設(shè)備開放補(bǔ)貼的共同資助。

　　論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07270-x