近日，暨南大學(xué)首席科學(xué)家王志國與中國工程院院士、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)教授楊寶峰共同合作在中國工程院院刊《Engineering》發(fā)表了題為 “促衰老代謝重編程 —— 衰老機(jī)制的統(tǒng)一學(xué)說”的文章，提出了 “促衰老代謝重編程” 理論，有望為衰老機(jī)制研究帶來新突破。

　　衰老是機(jī)體隨時(shí)間推移而逐漸退化的過程，其涉及一系列復(fù)雜的代謝活動(dòng)及功能、結(jié)構(gòu)和生化改變，也是眾多老年疾病的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素。盡管科學(xué)界已提出多種衰老相關(guān)理論，但缺乏能全面解釋衰老機(jī)制的統(tǒng)一學(xué)說。

　　此次提出的 “促衰老代謝重編程” 理論認(rèn)為，衰老由細(xì)胞代謝的退行性變化驅(qū)動(dòng)，具有程序性和隨機(jī)性。促衰老底物（PAS）的累積和促衰老觸發(fā)因素（PAT）的出現(xiàn)共同啟動(dòng)代謝重編程（MRP），促使遺傳程序重塑，引發(fā)細(xì)胞和基因重編程，進(jìn)而導(dǎo)致衰老進(jìn)入自我持續(xù)過程。

　　在個(gè)體發(fā)育的不同階段，MRP 發(fā)揮著不同作用。從快速生長到生殖成熟階段，MRP 為生長和細(xì)胞分化提供能量與物質(zhì)，此為生成性 MRP；成年生育后，MRP 轉(zhuǎn)換為再生性 MRP 以維護(hù)組織；進(jìn)入衰老期則變?yōu)橥诵行?MRP。腫瘤發(fā)生過程中，有害的代謝重編程引發(fā)細(xì)胞失控生長。

　　適應(yīng)性代謝重編程（AdaMRP）有益且可逆，能幫助細(xì)胞和機(jī)體應(yīng)對(duì)壓力；不良代謝重編程（AdvMRP）則促進(jìn)疾病與衰老。再生性代謝重編程（rMRP）支持組織修復(fù)，退化性代謝重編程（dMRP）導(dǎo)致功能下降，而不良的再生性代謝重編程會(huì)引發(fā)如癌癥等不良后果。

　　該理論指出，PAS 和 PAT 相互作用并圍繞代謝過程展開，其合并是衰老開始和進(jìn)展的先決條件。PAS 涉及生物分子和結(jié)構(gòu)的變化，PAT 包括氧化應(yīng)激、炎癥等內(nèi)源性和外源性因素。

　　與其他衰老理論不同，“促衰老代謝重編程” 理論強(qiáng)調(diào) MRP 導(dǎo)致遺傳重編程，使代謝從優(yōu)先生長發(fā)展轉(zhuǎn)向優(yōu)先維持生存和生育能力，與 Hayflick 理論視角一致。

　　眾多證據(jù)支持該理論，如基礎(chǔ)代謝途徑在物種間保守，與衰老過程相似；熵增導(dǎo)致身體退化；線粒體功能障礙是衰老標(biāo)志；熱量限制及模擬劑可調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、延長壽命；促壽命或限制壽命基因主要作用于代謝；衰老的基因表達(dá)特征與代謝廣泛相關(guān)；代謝是機(jī)體衰老 12 個(gè)特征的核心主題；代謝組學(xué)年齡可反映生物年齡等。

　　基于此理論，衰老過程可通過預(yù)防、延遲代謝紊亂來干預(yù)。熱量限制（CR）是有效的干預(yù)措施，CR 模擬物（CRMs）也可調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、維持穩(wěn)態(tài)。未來研究需進(jìn)一步驗(yàn)證該理論，包括在人體中驗(yàn)證 CRMs 有效性、明確 PAS 和 PAT 實(shí)質(zhì)與定量水平、探索關(guān)鍵代謝轉(zhuǎn)變機(jī)制、研究多靶點(diǎn)藥理學(xué)策略等，為抗衰老研究提供新方向。

　　論文標(biāo)題： Pro-Aging Metabolic Reprogramming: A Unified Theory of Aging

　　期刊：Engineering

　　作者：王志國, 楊寶峰

　　發(fā)表時(shí)間： September 2024

　　DOI：https://doi.org/10.1016/j.eng.2024.09.010