人類的大腦只有3磅多重,但也許是人體中、甚至是宇宙當(dāng)中最復(fù)雜的系統(tǒng)之一。在這個三磅重的“宇宙”中,成萬億的電信號和化學(xué)信號交織在一起,賦予了我們情感、意識、記憶和認(rèn)知。近幾十年來,神經(jīng)生物學(xué)在對外界感知以及學(xué)習(xí)和記憶的編碼機制領(lǐng)域已取得了長足的進展。然而,情緒和意識在大腦中如何被表征和編碼仍在初期探索階段。
比如,全球有超過3億人受到抑郁癥的困擾,抑郁癥甚至已經(jīng)超越了癌癥和心臟病,成為了全球疾病負(fù)擔(dān)排名第一的病種。但至今我們?nèi)匀粚τ谝钟舭Y的發(fā)生機制不甚了解。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、王寬誠講席教授胡海嵐帶領(lǐng)團隊長期從事情感與社會行為的神經(jīng)機制研究,在十余年的科技攻關(guān)中,取得了系統(tǒng)性重大原創(chuàng)成果,為我們最終戰(zhàn)勝抑郁癥帶來了曙光。
近日,由胡海嵐領(lǐng)銜的“負(fù)性情緒和社會競爭導(dǎo)致抑郁癥的腦機制研究”項目榮獲了國家自然科學(xué)獎二等獎。
逆向研究,
揪出誘導(dǎo)抑郁癥的“元兇”
抑郁癥發(fā)病的核心腦機制是什么?
傳統(tǒng)理論認(rèn)為,大腦獎賞中心里面的單胺類遞質(zhì)減少引起了抑郁癥?;诖耍壳暗目挂钟羲幬镏饕ㄟ^提高全腦單胺類遞質(zhì)的濃度也就是讓獎賞中心變得更強大對抗抑郁癥,但這類藥物雖然可以在幾小時內(nèi)就將病人腦內(nèi)的單胺類遞質(zhì)水平恢復(fù)到正常,但病人情緒改善往往要到幾周之后,而且療效有限。這就提示傳統(tǒng)藥物以及該假說尚未觸及抑郁癥的核心。領(lǐng)域內(nèi)亟待創(chuàng)新的理論框架和靶點來指導(dǎo)新型抗抑郁藥物的研發(fā)。
近年來科學(xué)界發(fā)現(xiàn)氯胺酮在低濃度下可以在1小時內(nèi)快速改善情緒,并且迅速消除嚴(yán)重抑郁患者的自殺想法,可在70%以上的難治性抑郁癥患者中發(fā)揮作用,因此被稱為“整個精神疾病領(lǐng)域近半個世紀(jì)最重要的發(fā)現(xiàn)”。
利用氯胺酮快速起效的特點,胡海嵐團隊繞開從遺傳到病理這一傳統(tǒng)思路所帶來的復(fù)雜性,結(jié)合組學(xué)篩選策略,直擊控制抑郁表型的關(guān)鍵環(huán)路與分子。他們將目光聚焦于大腦皮層下的一個小核團——外側(cè)韁核。這個古老的核團以韁繩的韁命名,它本身會被各種負(fù)面的情緒所激活。它激活時,會抑制和獎賞相關(guān)的多巴胺神經(jīng)元。因此,它也被叫做大腦中的“反獎賞中心”。
借用金庸小說里的“左右互搏”來解釋,大腦中的獎賞中心能讓人快樂起來,而反獎賞中心——外側(cè)韁核介導(dǎo)了大部分的負(fù)面情緒。這兩個中心相互對抗,左右著我們的情緒。
胡海嵐團隊發(fā)現(xiàn),在抑郁癥小鼠模型中,外側(cè)韁核神經(jīng)元的放電方式發(fā)生了顯著的變化。“正常小鼠的放電模式是單次放電,而抑郁癥小鼠呈現(xiàn)出了更多的簇狀放電行為,就像霰彈槍變成了機關(guān)槍?!焙拐f,這種放大的信號使得反獎賞中心的威力大大增強,完全壓制住了獎賞中心里面的多巴胺神經(jīng)元,進而導(dǎo)致了小鼠快感缺失和行為絕望的抑郁癥核心癥狀。
氯胺酮快速起效的謎團,也在實驗中得以解開。原來,外側(cè)韁核的簇狀放電依賴于大腦中最主要的興奮性遞質(zhì)谷氨酸的受體(NMDAR);而氯胺酮,正好是NMDAR的阻斷劑,它的出現(xiàn)能防止NMDAR發(fā)揮作用,也就完全阻斷了外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電,使“機關(guān)槍”熄火,讓我們能夠重新獲得活力、感知快樂。
“這一系列研究闡明了氯胺酮快速抗抑郁的全新腦機制——即氯胺酮可以通過阻斷外側(cè)韁核的簇狀放電,進而解除對獎賞中心的過度抑制,最終產(chǎn)生快速抗抑郁的療效。”胡海嵐說。
發(fā)現(xiàn)靶點,
為快速抗抑郁治療尋找良方
氯胺酮快速起效的原因已經(jīng)找到,問題至此似乎已經(jīng)迎刃而解。然而氯胺酮作為一種毒品,在臨床上作為抗抑郁藥物使用還有很大局限,必須另尋他方。
胡海嵐團隊利用腦片電生理和數(shù)學(xué)建模的方法證明,外側(cè)韁核的簇狀放電除了依賴NMDAR,還需要神經(jīng)元膜電位的超極化和低電位敏感的T型鈣通道(T-VSCCs)協(xié)同發(fā)揮作用。在全身或者外側(cè)韁核內(nèi)局部阻斷T-VSCCs,同樣產(chǎn)生了快速的抗抑郁效果。
繼續(xù)探索,團隊從分子、細(xì)胞和神經(jīng)環(huán)路的層面提出了一個嶄新的抑郁癥發(fā)病機制。他們發(fā)現(xiàn),在膠質(zhì)細(xì)胞終足包裹神經(jīng)元產(chǎn)生的狹小胞外空間內(nèi)存在一個高效的鉀離子緩沖體系。在負(fù)面情緒的反復(fù)刺激下,Kir4.1水平的上調(diào)導(dǎo)致胞外空間更多的鉀離子進入到膠質(zhì)細(xì)胞中,間接導(dǎo)致神經(jīng)元膜電位下降,驅(qū)動T型鈣通道和NMDA谷氨酸受體的協(xié)同打開,使神經(jīng)元由單個放電進入到簇狀放電模式,造成對下游獎賞中心的過度抑制,導(dǎo)致抑郁情緒。
這一研究提示,阻斷T-VSCCs或者Kir4.1通道也可能成為治療抑郁癥的有效途徑。相關(guān)的臨床前和臨床研究正在有序展開。
通過這一系列工作,胡海嵐團隊提出了韁核簇狀放電導(dǎo)致抑郁的新理論,改寫了抑郁癥核心機制上傳統(tǒng)的抗抑郁假說,也為臨床治療提出了多個可成藥的抗抑郁的新分子靶點。2018年,這一系列研究工作以兩篇長文的形式在國際頂級期刊《自然》上同期發(fā)表,還入選中國科學(xué)十大進展和ESI高被引論文。
破解密碼,
開拓社會競爭腦機制新領(lǐng)域
社會競爭作為一種本能行為,是驅(qū)動物種演化的重要力量,也是動物世界最為顯著的社會行為之一。但是社會競爭的成敗與抑郁癥的聯(lián)系也非常緊密。此前有科學(xué)家認(rèn)為抑郁狀態(tài)是個體在社會競爭中失敗而采取的弱者策略,從而避免后續(xù)繼續(xù)打斗帶來的加重傷害。然而社會競爭如何在腦區(qū)、環(huán)路與分子這些物質(zhì)層面對情緒產(chǎn)生影響,仍是難解之謎。
胡海嵐團隊巧妙設(shè)計了一個狹路相逢勇者勝的鉆管測試。在一段只能讓一只小鼠通過的玻璃管道中,兩只小鼠相遇,優(yōu)勢者會將對方推出管道。一群小鼠經(jīng)過兩兩競爭,等級高低便一目了然。利用在體電生理技術(shù),團隊發(fā)現(xiàn)小鼠在努力推擠時,前額葉皮層的神經(jīng)元會有強烈的發(fā)放。同時,團隊利用激光精準(zhǔn)激活前額葉皮層短短幾秒鐘之后,原先退縮的低等級小鼠就開始推擠反擊,表現(xiàn)出之前從來沒有的競爭力。
在照光結(jié)束之后,團隊還發(fā)現(xiàn)了效應(yīng)的持續(xù)性:低等級小鼠在連贏6次之后,都在之后的測試中保持了新獲得的高階地位。這個現(xiàn)象體現(xiàn)了社會心理學(xué)上著名的“勝利者效應(yīng)”,通俗地說就是“先前的勝利經(jīng)歷,會讓之后的勝利變得更加容易”。
由此團隊解釋了,在反復(fù)勝利的過程中,來自于丘腦到皮層的神經(jīng)元連接的強度發(fā)生了可塑性的變化和長時程的增強,這就是勝利者效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。團隊通過在小鼠模型中建立的研究體系,對于深入研究人類社會中調(diào)節(jié)競爭的神經(jīng)機制、理解相關(guān)疾病具有重要意義。近年來來自哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院的多篇《自然》論文采用團隊建立的行為范式,進一步驗證了前額葉皮層在社會競爭中的功能。
十?dāng)?shù)年的精耕細(xì)作,胡海嵐團隊在情緒及社會行為的神經(jīng)編碼和調(diào)控機制等方面開展了系統(tǒng)的研究,并取得了具有國際影響力的重要成果。團隊通過將抑郁產(chǎn)生的機制精確定位到腦區(qū)、環(huán)路、細(xì)胞的活化方式和分子,突破了人們對于精神疾病的認(rèn)知,開拓了社會競爭腦機制的新研究領(lǐng)域,對創(chuàng)新相關(guān)疾病的治療策略具有重要意義。