人類的大腦只有3磅多重，但也許是人體中、甚至是宇宙當(dāng)中最復(fù)雜的系統(tǒng)之一。在這個三磅重的“宇宙”中，成萬億的電信號和化學(xué)信號交織在一起，賦予了我們情感、意識、記憶和認(rèn)知。近幾十年來，神經(jīng)生物學(xué)在對外界感知以及學(xué)習(xí)和記憶的編碼機制領(lǐng)域已取得了長足的進展。然而，情緒和意識在大腦中如何被表征和編碼仍在初期探索階段。

　　比如，全球有超過3億人受到抑郁癥的困擾，抑郁癥甚至已經(jīng)超越了癌癥和心臟病，成為了全球疾病負(fù)擔(dān)排名第一的病種。但至今我們?nèi)匀粚τ谝钟舭Y的發(fā)生機制不甚了解。

　　浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、王寬誠講席教授胡海嵐帶領(lǐng)團隊長期從事情感與社會行為的神經(jīng)機制研究，在十余年的科技攻關(guān)中，取得了系統(tǒng)性重大原創(chuàng)成果，為我們最終戰(zhàn)勝抑郁癥帶來了曙光。

　　近日，由胡海嵐領(lǐng)銜的“負(fù)性情緒和社會競爭導(dǎo)致抑郁癥的腦機制研究”項目榮獲了國家自然科學(xué)獎二等獎。

　　逆向研究，

　　揪出誘導(dǎo)抑郁癥的“元兇”

　　抑郁癥發(fā)病的核心腦機制是什么？

　　傳統(tǒng)理論認(rèn)為，大腦獎賞中心里面的單胺類遞質(zhì)減少引起了抑郁癥?；诖耍壳暗目挂钟羲幬镏饕ㄟ^提高全腦單胺類遞質(zhì)的濃度也就是讓獎賞中心變得更強大對抗抑郁癥，但這類藥物雖然可以在幾小時內(nèi)就將病人腦內(nèi)的單胺類遞質(zhì)水平恢復(fù)到正常，但病人情緒改善往往要到幾周之后，而且療效有限。這就提示傳統(tǒng)藥物以及該假說尚未觸及抑郁癥的核心。領(lǐng)域內(nèi)亟待創(chuàng)新的理論框架和靶點來指導(dǎo)新型抗抑郁藥物的研發(fā)。

　　近年來科學(xué)界發(fā)現(xiàn)氯胺酮在低濃度下可以在1小時內(nèi)快速改善情緒，并且迅速消除嚴(yán)重抑郁患者的自殺想法，可在70%以上的難治性抑郁癥患者中發(fā)揮作用，因此被稱為“整個精神疾病領(lǐng)域近半個世紀(jì)最重要的發(fā)現(xiàn)”。

　　利用氯胺酮快速起效的特點，胡海嵐團隊繞開從遺傳到病理這一傳統(tǒng)思路所帶來的復(fù)雜性，結(jié)合組學(xué)篩選策略，直擊控制抑郁表型的關(guān)鍵環(huán)路與分子。他們將目光聚焦于大腦皮層下的一個小核團——外側(cè)韁核。這個古老的核團以韁繩的韁命名，它本身會被各種負(fù)面的情緒所激活。它激活時，會抑制和獎賞相關(guān)的多巴胺神經(jīng)元。因此，它也被叫做大腦中的“反獎賞中心”。

　　借用金庸小說里的“左右互搏”來解釋，大腦中的獎賞中心能讓人快樂起來，而反獎賞中心——外側(cè)韁核介導(dǎo)了大部分的負(fù)面情緒。這兩個中心相互對抗，左右著我們的情緒。

　　胡海嵐團隊發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥小鼠模型中，外側(cè)韁核神經(jīng)元的放電方式發(fā)生了顯著的變化。“正常小鼠的放電模式是單次放電，而抑郁癥小鼠呈現(xiàn)出了更多的簇狀放電行為，就像霰彈槍變成了機關(guān)槍?！焙拐f，這種放大的信號使得反獎賞中心的威力大大增強，完全壓制住了獎賞中心里面的多巴胺神經(jīng)元，進而導(dǎo)致了小鼠快感缺失和行為絕望的抑郁癥核心癥狀。

　　氯胺酮快速起效的謎團，也在實驗中得以解開。原來，外側(cè)韁核的簇狀放電依賴于大腦中最主要的興奮性遞質(zhì)谷氨酸的受體（NMDAR）；而氯胺酮，正好是NMDAR的阻斷劑，它的出現(xiàn)能防止NMDAR發(fā)揮作用，也就完全阻斷了外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電，使“機關(guān)槍”熄火，讓我們能夠重新獲得活力、感知快樂。

　　“這一系列研究闡明了氯胺酮快速抗抑郁的全新腦機制——即氯胺酮可以通過阻斷外側(cè)韁核的簇狀放電，進而解除對獎賞中心的過度抑制，最終產(chǎn)生快速抗抑郁的療效。”胡海嵐說。

　　發(fā)現(xiàn)靶點，

　　為快速抗抑郁治療尋找良方

　　氯胺酮快速起效的原因已經(jīng)找到，問題至此似乎已經(jīng)迎刃而解。然而氯胺酮作為一種毒品，在臨床上作為抗抑郁藥物使用還有很大局限，必須另尋他方。

　　胡海嵐團隊利用腦片電生理和數(shù)學(xué)建模的方法證明，外側(cè)韁核的簇狀放電除了依賴NMDAR，還需要神經(jīng)元膜電位的超極化和低電位敏感的T型鈣通道（T-VSCCs）協(xié)同發(fā)揮作用。在全身或者外側(cè)韁核內(nèi)局部阻斷T-VSCCs，同樣產(chǎn)生了快速的抗抑郁效果。

　　繼續(xù)探索，團隊從分子、細(xì)胞和神經(jīng)環(huán)路的層面提出了一個嶄新的抑郁癥發(fā)病機制。他們發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)細(xì)胞終足包裹神經(jīng)元產(chǎn)生的狹小胞外空間內(nèi)存在一個高效的鉀離子緩沖體系。在負(fù)面情緒的反復(fù)刺激下，Kir4.1水平的上調(diào)導(dǎo)致胞外空間更多的鉀離子進入到膠質(zhì)細(xì)胞中，間接導(dǎo)致神經(jīng)元膜電位下降，驅(qū)動T型鈣通道和NMDA谷氨酸受體的協(xié)同打開，使神經(jīng)元由單個放電進入到簇狀放電模式，造成對下游獎賞中心的過度抑制，導(dǎo)致抑郁情緒。

　　這一研究提示，阻斷T-VSCCs或者Kir4.1通道也可能成為治療抑郁癥的有效途徑。相關(guān)的臨床前和臨床研究正在有序展開。

　　通過這一系列工作，胡海嵐團隊提出了韁核簇狀放電導(dǎo)致抑郁的新理論，改寫了抑郁癥核心機制上傳統(tǒng)的抗抑郁假說，也為臨床治療提出了多個可成藥的抗抑郁的新分子靶點。2018年，這一系列研究工作以兩篇長文的形式在國際頂級期刊《自然》上同期發(fā)表，還入選中國科學(xué)十大進展和ESI高被引論文。

　　破解密碼，

　　開拓社會競爭腦機制新領(lǐng)域

　　社會競爭作為一種本能行為，是驅(qū)動物種演化的重要力量，也是動物世界最為顯著的社會行為之一。但是社會競爭的成敗與抑郁癥的聯(lián)系也非常緊密。此前有科學(xué)家認(rèn)為抑郁狀態(tài)是個體在社會競爭中失敗而采取的弱者策略，從而避免后續(xù)繼續(xù)打斗帶來的加重傷害。然而社會競爭如何在腦區(qū)、環(huán)路與分子這些物質(zhì)層面對情緒產(chǎn)生影響，仍是難解之謎。

　　胡海嵐團隊巧妙設(shè)計了一個狹路相逢勇者勝的鉆管測試。在一段只能讓一只小鼠通過的玻璃管道中，兩只小鼠相遇，優(yōu)勢者會將對方推出管道。一群小鼠經(jīng)過兩兩競爭，等級高低便一目了然。利用在體電生理技術(shù)，團隊發(fā)現(xiàn)小鼠在努力推擠時，前額葉皮層的神經(jīng)元會有強烈的發(fā)放。同時，團隊利用激光精準(zhǔn)激活前額葉皮層短短幾秒鐘之后，原先退縮的低等級小鼠就開始推擠反擊，表現(xiàn)出之前從來沒有的競爭力。

　　在照光結(jié)束之后，團隊還發(fā)現(xiàn)了效應(yīng)的持續(xù)性：低等級小鼠在連贏6次之后，都在之后的測試中保持了新獲得的高階地位。這個現(xiàn)象體現(xiàn)了社會心理學(xué)上著名的“勝利者效應(yīng)”，通俗地說就是“先前的勝利經(jīng)歷，會讓之后的勝利變得更加容易”。

　　由此團隊解釋了，在反復(fù)勝利的過程中，來自于丘腦到皮層的神經(jīng)元連接的強度發(fā)生了可塑性的變化和長時程的增強，這就是勝利者效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。團隊通過在小鼠模型中建立的研究體系，對于深入研究人類社會中調(diào)節(jié)競爭的神經(jīng)機制、理解相關(guān)疾病具有重要意義。近年來來自哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院的多篇《自然》論文采用團隊建立的行為范式，進一步驗證了前額葉皮層在社會競爭中的功能。

　　十?dāng)?shù)年的精耕細(xì)作，胡海嵐團隊在情緒及社會行為的神經(jīng)編碼和調(diào)控機制等方面開展了系統(tǒng)的研究，并取得了具有國際影響力的重要成果。團隊通過將抑郁產(chǎn)生的機制精確定位到腦區(qū)、環(huán)路、細(xì)胞的活化方式和分子，突破了人們對于精神疾病的認(rèn)知，開拓了社會競爭腦機制的新研究領(lǐng)域，對創(chuàng)新相關(guān)疾病的治療策略具有重要意義。