2月23日，據(jù)浙江大學，丹麥哥本哈根大學終身正教授張國捷已于本周一全職加盟浙江大學，任生物演化研究中心講席教授。

　　據(jù)悉，張國捷教授近期科研成果相當豐碩，2020年11月到2021年4月期間，張國捷教授團隊在不到半年的時間內(nèi)，連續(xù)發(fā)表了6篇Nature/Cell!其中3篇封面文章!2021年4月發(fā)表的Nature論文被選為雜志封面，2021年2月背靠背發(fā)表兩篇cell，2020年11月，背靠背發(fā)表兩篇Nature，并被選為雜志封面!據(jù)不完全統(tǒng)計，截止目前，張國捷教授發(fā)表的Nature, Science, Cell論文，已經(jīng)超過30篇!如此高質(zhì)高產(chǎn)，堪稱傳奇!

　　張國捷，浙江大學生物演化研究中心講席教授。哥本哈根大學、中國科學院昆明動物研究所兼職教授。2004年畢業(yè)于廈門大學，獲學士學位。2010年畢業(yè)于中國科學院昆明動物研究所，獲博士學位，2012年起在丹麥哥本哈根大學擔任助理教授，2017年轉(zhuǎn)為終身正教授。

　　迄今在國際知名雜志Nature, Science, Cell等期刊共發(fā)表研究論文200余篇，其中有數(shù)十篇為通訊作者身份發(fā)表在Nature, Science, Cell。論文總引用數(shù)超過3萬次，自2018年連續(xù)多年入選全球高被引學者。實驗室具有自由的學術(shù)研究氣氛，支持課題組成員獨立探索感興趣的課題。課題組組織了多個國際科研協(xié)作項目，與國內(nèi)外世界一流的研究單位和學者長期開展合作，為學生提供國際化的發(fā)展空間。

　　半年不到連發(fā)6篇Nature/Cell!其中3篇封面!

　　由張國捷帶領(lǐng)深圳華大生命科學研究院的生物多樣性基因組學團隊于2020年11月至今，共發(fā)表4篇Nature和2篇Cell論文，其中3篇為雜志封面。

　　該團隊致力于基因組學以及生物多樣性和社會行為演化等相關(guān)領(lǐng)域，發(fā)起并參與了多項研究項目：萬種鳥類基因組計劃、全球螞蟻基因組聯(lián)盟計劃、萬種脊椎動物基因組計劃、地球生物基因組計劃。

　　2021年4月28日，Nature在線發(fā)布了張國捷團隊的論文并選為雜志封面，標題為 “Evolutionary and biomedical insights from a marmoset diploid genome assembly” 。研究利用家系基因組測序(trio-binning approach)數(shù)據(jù)，組裝出普通狨猴(Callithrix jacchus)的父母本兩套高質(zhì)量基因組。因狨猴與人類的諸多共同特征，狨猴是人類疾病研究模型之一，可應用到神經(jīng)學、生殖動物學、干細胞研究、感染性疾病等多方面研究中。該文章利用狨猴高質(zhì)量基因組，對比了親本遺傳基因組，分析了胚系變異;并發(fā)現(xiàn)影響狨猴獨特生物學特性的相關(guān)基因，證明家系基因組測序法的實用性——可大力推進人類疾病學研究。

　　正常哺乳動物的染色體是成對存在，分別來自父母雙方。這兩條同源染色體存在遺傳差異。但在DNA測序時，由于算法存在一定的差異性，所以只保留其中一種樣本。因此傳統(tǒng)染色體測序法無法組裝出雙倍基因組，只能給出隨機混合父或母本遺傳信息的單倍基因組。該研究采用家系基因組測序法，與傳統(tǒng)測序法不同，該方法將染色體中父母本兩套基因組獨立組裝，提供高染色體測序的質(zhì)量。

　　家系基因組測序法可直接比較兩個親本遺傳的基因組，利于辨識父母本套基因組的基因特異，包括單堿基變異(SNV)、基因的插入與缺失(INDELs)、大型基因組結(jié)構(gòu)性變異 (Large SVs) ?；蚪M結(jié)構(gòu)性變異貢獻了大量遺傳多樣化，具有重要的進化學和醫(yī)學意義。研究證實家系基因組測序法可為父母本套等位基因差異提供高準確性。從實驗對象完整基因組中發(fā)現(xiàn)3.47百萬個單堿基變異以及大約232,000 短基因插入與缺失。其中96.5%的單堿基變異與短序列匹配算法(short read mapping)結(jié)果相符。通過隨機選擇，99.6%的單堿基變異和95.2%的基因插入與缺失與PCR實驗相符。研究通過比較兩個單倍體基因組，綜合共116,631 結(jié)構(gòu)性變異(SVs>50 bp)，發(fā)現(xiàn)被實驗對象的體細胞雜合率大約為1.36%。

　　胚系變異是基因多樣性的又一導致基因多樣化的因素，并有推動生物進化和多種基因疾病的作用。然而因傳統(tǒng)基因組裝法無法區(qū)分父母本套基因組，導致部分可追蹤到親本起源的變異無法被研究。該研究使用的完整二倍體基因組裝法，可借鑒父母單倍體基因組，偵測從頭胚系突變(de novo mutation)。研究從父系和母系基因組的約41%的可調(diào)用位點中檢測到9個有效的從頭胚系變異。狨猴的從頭胚系突變的父系與母系比例為2：1。該比例低于人類的4：1，卻和與人類為近親的夜猴的比例近似(2.1：1)。研究發(fā)現(xiàn)狨猴每代每個基因的從頭胚系變異率為0.43*10^-8。

　　研究還通過完整二倍體基因組裝法解析了狨猴的X和Y染色體。通過比較人類與猿猴的性染色體，發(fā)現(xiàn)狨猴的新性別分化區(qū)域(SDR)膨脹是一個進化上的年輕事件。還觀察到狨猴的性染色體的假常染色體區(qū)域(PAR)上GC-堿基含量相比人類更高。狨猴假常染色體(PAR)的雜合率(0.52%)為常染色體的平均雜合率(0.12%)的4.3倍，這表明較短的狨猴PAR中更強烈的重組導致更多突變。通過比較猿猴和人類的X染色體上的擴增錐基因(AGs)發(fā)現(xiàn)，在靈長類進化過程中，性關(guān)聯(lián)的擴增錐基因經(jīng)歷了非常動態(tài)的復制過程。

　　靈長類的Y染色體結(jié)構(gòu)變化較為快速。研究中比較了人類與狨猴的Y染色體的雄性特異性區(qū)域(MSY)并且發(fā)現(xiàn)22個人類MSY基因子狨猴基因中缺失。研究人員推測這些狨猴缺失的基因可能降低精子間競爭，并與猿猴一夫一妻制社會有關(guān)。文章指出雖然普遍認為狨猴的精子形成模式與人類相似，但可能實際存在一些關(guān)鍵差異。

　　圖3：子代個體的兩套染色體一套來自于母親，一套來自于父親。傳統(tǒng)組裝策略獲得的是遺傳信息混合的基因組，新策略則可以通過父母本特異的序列得到遺傳自父母本的兩套完整的基因組數(shù)據(jù)(楊琛濤和周旸 繪)

　　總而言之，研究指出家系基因組測序法結(jié)合長閱讀測序，產(chǎn)生的二倍體基因組具有高準確率。相比于大多數(shù)基因組研究方法——僅使用雜合SNV——所發(fā)現(xiàn)的雜合率，家系基因組測序法發(fā)現(xiàn)的雜合率高10倍。并且此法獲得的二倍體組合包含更完整的兩條性染色體序列。文章認為，這種策略可以更好地為雜合度高的二倍體物種生成高質(zhì)量基因組。該研究是二倍體物種 “完美基因組” 的一個成功范例。

　　2021年2月4日，張國捷團隊在全球權(quán)威期刊Cell分別發(fā)表了題為“Tracing the genetic footprints of vertebrate landing in non-teleost ray-finned fishes”和 “African lungfish genome sheds light on the vertebrate water-to-land transition”的研究論文 。

　　兩篇論文分別通過研究原始輻鰭魚類和非洲肺魚的基因組，為脊椎動物從水生進化為陸生的進化之路填補了新的見解和關(guān)鍵資源。

　　化石證據(jù)表明，在總鰭魚類和條鰭魚類的祖先之前，許多與陸地進化相關(guān)的特征和功能就已存在。在前一篇論文中，研究分析了多鰭魚、鱘魚、弓鰭魚、雀鱔等原始輻鰭魚類的基因序列，證明頜類脊椎動物的祖先已經(jīng)擁有支持空氣呼吸的心肺系統(tǒng)的潛在基因網(wǎng)絡(luò)。

　　研究發(fā)現(xiàn)：1)通過與頜類脊椎動物基因組相比，原始輻鰭魚類中存在四肢發(fā)育的增強子，這支持了相關(guān)調(diào)節(jié)四肢運動的遺傳基礎(chǔ)早在四足動物起源之前就已出現(xiàn)的假說。2)轉(zhuǎn)錄組分析證實了肺和魚鰾之間的同源性，并揭示了原始輻鰭魚肺相關(guān)功能基因的存在。原始輻鰭魚具有檢測空氣分子的嗅覺受體，且擁有與血管新生通路相關(guān)的高表達基因。3)原始輻鰭魚類的心臟系統(tǒng)具備人類心臟的動脈圓錐結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)在人類和多鰭魚之間，心臟系統(tǒng)基因有保守的調(diào)控機制;并且首次找到調(diào)控Hand2基因的保守調(diào)控原件。

　　肺魚是四足動物現(xiàn)存的近親，保留著水—地過渡的祖先特征。張國捷團隊在非洲肺魚一文中，進行了非洲肺魚基因組的40gb染色體水平的組裝，這是有史以來最大的基因組組裝。肺魚基因組的大尺寸主要是由于反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子。超長基因的表達水平與其他基因相似，說明肺魚已經(jīng)進化出高轉(zhuǎn)錄效率以保持基因表達的平衡。研究通過研究呼吸系統(tǒng)中的肺表面活性劑蛋白相關(guān)基因的演化，發(fā)現(xiàn)：原始輻鰭魚類已具備初步空氣呼吸能力，后肉鰭魚祖先呼吸能力增強，最終四足動物演化出成熟的呼吸能力。此外，研究確定了一個控制四足動物五指的潛在基因和調(diào)控元件——該原件在魚、蛇、鳥和人類中皆有變異，還確定了肺魚和四足動物共同擁有的負責抗焦慮的兩個重要基因。

　　2021年1月6日，張過捷團隊在Nature發(fā)表了名為“Platypus and echidna genomes reveal mammalian biology and evolution”的研究論文。

　　團隊利用單分子測序技術(shù)和多種物理譜圖方法，獲得了高質(zhì)量的鴨嘴獸基因組。研究通過對比鴨嘴獸基因組和短鼻針鼴的基因序列，解析了單孔目動物的復雜性染色體系統(tǒng)的起源和多樣性，這為哺乳動物的進化提供了關(guān)鍵見解。文章指出，單孔性染色體復合體起源于一種染色體環(huán)狀配置，這種配置可能是通過多對古老的常染色體之間的非同源的片段交換形成。團隊還認為，這種多對性染色體的形成，可能與多對性染色體之間明顯高于常染色體的相互作用有關(guān)。文章最后，通過進一步的比較鴨嘴獸和針鼴基因組，揭示了與爬行類和哺乳類動物相比，單孔目動物在結(jié)合珠蛋白基因、泌乳基因和嗅覺、味覺基因上的顯著差異。

　　2020年11月11日，張國捷與加州大學圣克魯斯分校的Benedict Paten為共同通信，在Nature以封面文章形式發(fā)表了兩篇論文：“Progressive Cactus is a multiple-genome aligner for the thousand-genome era “和” Dense sampling of bird diversity increases power of comparative genomics “。

　　研究團隊建立了適用于多物種的無參基因組對比和分析的新方法——Progressive Cactus。這一方法解決了多序列對比軟件的弊端，即無法識別特定序列以及丟失同源區(qū)域。新算法極大提高了跨物種的對比效率，減少了序列的丟失。相較于之前的鳥類全基因組序列，由Cactus構(gòu)建的363只鳥類全基因組對比序列在長度上提升149%。

　　在第二篇論文中，研究通過Cactus算法分析了363個鳥類基因組數(shù)據(jù)，建立了更完善的同源基因集合。在比較研究中使用的基因組多樣性的增加可以揭示更多的共享和譜系特異性變異，并改善對基因組特征的研究。這一基因組資源為跨物種比較分析中提供了新的視角，并有助于保護物種。